MicroRNA (miRNA) là những phân tử RNA (Ribonucleic acid – một phân tử polyme cơ bản có nhiều vai trò sinh học trong mã hóa, dịch mã, điều hòa, và biểu hiện của gen) nhỏ không mã hóa protein, có độ dài từ 20 – 24 phân tử nucleotit, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa biểu hiện gen. Được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1993 bởi Victor Ambros và Gary Ruvkun, miRNA đã mở ra một lĩnh vực nghiên cứu mới về cách thức gen được điều chỉnh [1, 2]. Những khám phá này đã giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cách các tế bào phát triển và hoạt động, cũng như vai trò của miRNA trong sự phát sinh các bệnh lý, đặc biệt là ung thư. Trong bài viết này, chúng ta sẽ điểm lại một số nét chính trên chặng đường khám phá ra miRNA, đồng thời tìm hiểu về vai trò của miRNA trong cơ chế sinh lý của ung thư và khám phá một số nghiên cứu tiêu biểu về miRNA tại Việt Nam, đặc biệt là tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
Khám phá về miRNA
Quá trình khám phá miRNA là một bước ngoặt trong lĩnh vực sinh học phân tử. Vào năm 1993, khi nghiên cứu loài giun tròn Caenorhabditis elegans, hai nhà khoa học Victor Ambros và Gary Ruvkun đã phát hiện ra rằng gen lin-4 mã hóa một RNA nhỏ, không mã hóa protein nhưng có thể ức chế biểu hiện của protein LIN-14, qua đó điều hòa thời gian phát triển của các tế bào trong giun. Phát hiện này đã mở ra một nguyên lý mới về cách điều hòa gen thông qua các RNA không mã hóa. Đến năm 2000, Ruvkun tiếp tục phát hiện miRNA let-7, một loại miRNA có mặt trong nhiều loài động vật, từ giun tròn đến con người [3]. Những khám phá này đã tạo ra một kỷ nguyên mới trong nghiên cứu sinh học, khẳng định vai trò thiết yếu của miRNA trong sự phát triển và hoạt động của các sinh vật phức tạp. Kể từ đó, hàng trăm miRNA đã được xác định, giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cách chúng điều chỉnh gen và ảnh hưởng đến nhiều quá trình sinh học, bao gồm cả việc kiểm soát chu kỳ tế bào, apoptosis (chết tế bào theo chương trình) và quá trình hình thành bệnh lý, đặc biệt là ung thư.
Và sau hơn 30 năm, giải Nobel 2024 được trao cho 2 nhà khoa học phát hiện ra cơ chế của miRNA trong điều hoà hoạt động của gen, một trong những khám phá quan trọng mở ra một kỷ nguyên mới trong nghiên cứu sinh học phân tử.
miRNA và cơ chế điều hòa gen
miRNA là những phân tử RNA nhỏ, có khả năng liên kết với các đoạn mRNA (RNA thông tin) đích, từ đó ức chế quá trình dịch mã hoặc thúc đẩy quá trình phân hủy mRNA, ngăn cản quá trình tổng hợp protein. Chức năng chính của miRNA là điều chỉnh biểu hiện của các gen mục tiêu, giúp các tế bào phản ứng phù hợp với những thay đổi của môi trường hoặc các tín hiệu phát triển. Trong quá trình này, miRNA có thể kiểm soát một loạt các quá trình sinh học như phát triển tế bào, sự phân chia, apoptosis và sự đáp ứng miễn dịch.
Ví dụ điển hình là miRNA miR-34, một miRNA ức chế khối u có khả năng điều hòa gen p53 – một protein quan trọng tham gia kiểm soát chu kỳ tế bào và apoptosis. Nếu miR-34 hoặc p53 bị ức chế, các tế bào sẽ dễ dàng phát triển và phân chia mà không kiểm soát, từ đó dẫn đến sự hình thành khối u. Ngược lại, những miRNA như miR-21 lại đóng vai trò như các gen sinh ung (oncomiRs), góp phần thúc đẩy sự phát triển của khối u bằng cách ức chế các gen ức chế khối u như PTEN và PDCD4 [4].
miRNA và vai trò trong ung thư
Ung thư là kết quả của sự rối loạn điều hòa gen, dẫn đến sự phát triển không kiểm soát của các tế bào. miRNA đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa gen, và sự rối loạn của chúng có thể dẫn đến sự phát sinh của ung thư. Trong các quá trình sinh học, miRNA có thể hoạt động như các gen sinh ung thư (oncomiRs) hoặc các gen ức chế khối u, điều này làm cho chúng trở thành yếu tố quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của các loại ung thư.
Các miRNA sinh ung thư (oncomiRs): OncomiRs là những miRNA có vai trò thúc đẩy sự phát triển của khối u. Khi các miRNA này được biểu hiện quá mức, chúng có thể ức chế các gen ức chế khối u và dẫn đến sự phân chia tế bào không kiểm soát. Một trong những miRNA sinh ung phổ biến nhất là miR-21, được phát hiện trong nhiều loại ung thư như ung thư vú, gan và phổi [5]. miR-21 ức chế biểu hiện của gen PTEN – một trong những gen ức chế khối u quan trọng, từ đó góp phần vào sự phát triển của khối u.
Các miRNA ức chế khối u: Ngược lại, một số miRNA có vai trò ức chế sự phát triển khối u. Chúng thường điều chỉnh các gen sinh ung và ngăn cản quá trình tăng sinh tế bào. Ví dụ, miRNA trong họ let-7 có khả năng ức chế các gen RAS và HMGA2 [6] – những gen thường có biểu hiện quá mức trong các loại ung thư. Khi miRNA ức chế khối u bị suy giảm hoặc mất đi, các gen sinh ung có thể được tự do biểu hiện, dẫn đến sự phát triển không kiểm soát của các tế bào ung thư.
Chẩn đoán và tiên lượng ung thư bằng miRNA
miRNA ngày càng được sử dụng như các dấu ấn sinh học cho chẩn đoán và tiên lượng ung thư. Vì miRNA có mặt trong nhiều loại dịch cơ thể và có khả năng bền vững trong máu, chúng được coi là các dấu ấn sinh học tiềm năng có thể giúp phát hiện ung thư ở giai đoạn sớm và theo dõi tiến triển của bệnh.
Một nghiên cứu điển hình là sự kết hợp giữa miRNA và AFP (alpha-fetoprotein) trong việc chẩn đoán sớm ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Bộ ba miRNA gồm miR-21, miR-122, và miR-192 đã được chứng minh là có giá trị cao trong việc chẩn đoán HCC ở giai đoạn sớm, khi kích thước khối u còn nhỏ [8].
Nghiên cứu về miRNA tại Việt Nam
Tại Việt Nam, nghiên cứu về miRNA đã có nhiều bước tiến lớn, đặc biệt trong lĩnh vực ung thư, một bệnh lý đang ngày càng gia tăng tại nước ta. Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là một trong những cơ sở tiên phong trong nghiên cứu về miRNA, với mục tiêu phát triển các dấu ấn sinh học giúp chẩn đoán sớm và theo dõi các bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư gan.
Nghiên cứu miRNA trong ung thư gan: ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất tại Việt Nam do tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) cao. Nghiên cứu tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã tập trung vào việc tìm kiếm các miRNA có thể giúp chẩn đoán và tiên lượng HCC. Các nhà nghiên cứu tại đây đã phát hiện ra rằng sự kết hợp giữa miRNA-21, miRNA-122, miRNA-192 với AFP có giá trị cao trong việc phát hiện HCC, đặc biệt ở những khối u có kích thước nhỏ hơn 5 cm [10].
Năm 2020, một nghiên cứu nổi bật khác tại Bệnh viện 108 là sự kết hợp giữa đột biến vùng promoter của gen TERT và miRNA-122 để sàng lọc HCC liên quan đến HBV. Kết quả nghiên cứu này đã được công bố trên tạp chí Scientific Reports [11] cho thấy sự kết hợp này mang lại giá trị chẩn đoán cao hơn so với việc chỉ sử dụng AFP đơn độc. Điều này đánh dấu một bước tiến quan trọng trong việc phát hiện sớm HCC tại Việt Nam, nơi bệnh lý này là một gánh nặng lớn.
Với tiềm năng rất lớn như vậy, năm 2021, Bệnh viện TWQĐ 108 đã tiến hành một nghiên cứu quan trọng “Nghiên cứu khám phá những dấu ấn sinh học mới hỗ trợ theo dõi tiến triển bệnh gan mạn tính và chẩn đoán sớm ung thư tế bào gan nguyên phát ở bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan B” mà TS Hoàn là Chủ nhiệm dự án. Dự án được tài trợ kinh phí từ Quỹ Đổi mới sáng tạo Vingroup (VINIF) với mục tiêu là khám phá vai trò của miRNA trong việc chẩn đoán sớm và tiên lượng ung thư gan nguyên phát ở những bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan B. Nghiên cứu này tập trung vào việc thiết lập một panel gồm các dấu ấn sinh học, bao gồm miRNA không mã hóa, có độ nhạy cao nhằm phân biệt các dạng lâm sàng khác nhau của các bệnh gan mạn tính liên quan đến HBV. Dự án đang thực hiện và có sự phối hợp thực hiện với Bệnh viện trường Đại Học Aalborg của Đan Mạch, dự kiến sẽ báo cáo kết quả xác định panel miRNA trong năm 2025-2026.
Nghiên cứu miRNA trong sốc nhiễm khuẩn: ngoài ung thư, miRNA cũng được nghiên cứu tại Bệnh viện 108 trong các bệnh lý khác như sốc nhiễm khuẩn. Nghiên cứu về miRNA-147b kết hợp với xét nghiệm procalcitonin (PCT) [12] đã giúp cải thiện khả năng chẩn đoán và tiên lượng trong sốc nhiễm khuẩn, mở ra hướng đi mới trong điều trị các bệnh lý nguy hiểm này.
Các nghiên cứu về miRNA đã chứng minh vai trò quan trọng trong điều hòa hoạt động gen và các quá trình sinh học liên quan đến sự phát triển của ung thư. Một số nghiên cứu về miRNA tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã và đang thực hiện mang lại nhiều tiến bộ quan trọng đóng góp chung vào chẩn đoán sớm và tiên lượng ung thư gan tại Việt nam, đóng góp vào sự phát triển của y học trên toàn thế giới.
Tác giả: TS. Nghiêm Xuân Hoàn – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
Biên tập: Quỹ Đổi mới sáng tạo Vingroup (VinIF).
Tài liệu tham khảo
1. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
2. Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
3. Bj R, Fj S, M B, et al. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. Nature. 2000;403(6772). doi:10.1038/35002607
4. MicroRNA expression profiling: a molecular tool for defining the phenotype of hepatocellular tumors – PubMed. Accessed October 9, 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18506877/
5. Bautista-Sánchez D, Arriaga-Canon C, Pedroza-Torres A, et al. The Promising Role of miR-21 as a Cancer Biomarker and Its Importance in RNA-Based Therapeutics. Mol Ther Nucleic Acids. 2020;20:409-420. doi:10.1016/j.omtn.2020.03.003
6. The tumor suppressor microRNA let-7 represses the HMGA2 oncogene – PMC. Accessed October 9, 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1855228/
7. Szabo G, Bala S. MicroRNAs in liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(9):542-552. doi:10.1038/nrgastro.2013.87
8. Zhou J, Yu L, Gao X, et al. Plasma microRNA panel to diagnose hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2011;29(36):4781-4788. doi:10.1200/JCO.2011.38.2697
9. Biomarker MicroRNAs for Diagnosis, Prognosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Functional Survey and Comparison | Scientific Reports. Accessed October 9, 2024. https://www.nature.com/articles/srep38311
10. Tat Trung N, Duong DC, Tong HV, et al. Optimisation of quantitative miRNA panels to consolidate the diagnostic surveillance of HBV-related hepatocellular carcinoma. PLoS One. 2018;13(4):e0196081. doi:10.1371/journal.pone.0196081
11. Tat Trung N, Nghiem X Hoan, et al. Clinical significance of combined circulating TERT promoter mutations and miR-122 expression for screening HBV-related hepatocellular carcinoma – PubMed. Accessed October 9, 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32424223/
12. Circulating miR-147b as a diagnostic marker for patients with bacterial sepsis and septic shock – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8675720/