Cá nhân hóa thuốc điều trị – mô hình chăm sóc y tế mới
Hiện nay, có hơn 8,1 tỷ người đang sống trên trái đất nhưng không ai giống ai. Chúng ta không chỉ khác nhau về dáng vẻ bên ngoài mà còn khác nhau cả về các đặc điểm và hoạt động sinh lý bên trong cơ thể. Sự khác nhau về chủng tộc, đặc điểm di truyền, tuổi, cân nặng, bệnh cảnh, v.v. dẫn tới sự khác biệt về khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Ngoài ra, các cá thể khác nhau cũng có thể khác biệt về khả năng đáp ứng thuốc. Khi dùng một loại thuốc, cùng một liều thuốc, điều trị cùng một bệnh, có thể sẽ cho kết quả tốt trên bệnh nhân này, nhưng có thể không đạt kết quả điều trị ở bệnh nhân khác, hoặc một số trường hợp có thể gây độc cho người bệnh. Điều đó nhấn mạnh, một liều thuốc có thể không phù hợp với tất cả người bệnh. Để khắc phục hạn chế đó, mô hình chăm sóc y tế của tương lai có xu hướng chuyển dịch từ phương thức “một liều dành cho tất cả các đối tượng” hay “thuốc quần thể hóa” sang “thuốc cá thể hóa” [1]. Sự chuyển dịch từ “thuốc quần thể” sang “thuốc cá thể” hứa hẹn sẽ đem lại lợi ích tối đa hiệu quả điều trị trên từng người bệnh.
Thuốc cá thể hóa lấy người bệnh làm trung tâm, được bào chế với liều lượng và đặc điểm giải phóng đáp ứng nhu cầu điều trị của từng bệnh nhân. Khi kết hợp với mô hình chăm sóc y tế điện tử, thuốc cá thể hóa giúp tối ưu hóa điều trị và đảm bảo an toàn cho từng người bệnh. Trong mô hình chăm sóc y tế này, bác sĩ xem xét dữ liệu y tế của từng bệnh nhân (bao gồm triệu chứng, chỉ số sinh hóa, tuổi tác, giới tính, cân nặng, đặc điểm di truyền, chủng tộc, môi trường sống, thói quen sinh hoạt, v.v.), từ đó kê đơn với yêu cầu về liều lượng cũng như đặc điểm giải phóng dược chất (nhanh, kéo dài, theo nhịp, v.v.) tối ưu cho từng bệnh nhân [2]. Trong mô hình y tế số, các thông tin này sẽ nhanh chóng được chuyển đến khoa dược bệnh viện, hiệu thuốc hoặc cơ sở pha chế thuốc theo đơn đã được cấp phép. Tại những cơ sở này, nhân viên y tế, thậm chí là người bệnh có thể bào chế thuốc cho chính mình chỉ bằng vài thao tác nhỏ trên máy tính. Quá trình này lặp lại trong suốt quá trình điều trị đảm bảo từng bệnh nhân được sử dụng đúng thuốc, đúng liều và đúng thời điểm.
Thuốc cá thể hóa thuốc điều trị mang lại nhiều lợi ích với các nhóm bệnh nhân lão khoa, nhi khoa và bệnh nhân có vấn đề về chuyển hóa, thừa cân/béo phì. Nhóm bệnh nhân này có những khác biệt về cân nặng, tình trạng sử dụng nhiều thuốc cùng lúc, chức năng gan thận cũng như các đặc điểm dược động học. Những khác biệt đó đòi hỏi phải điều chỉnh liều, dạng bào chế và mô hình giải phóng dược chất. Một số nghiên cứu chỉ ra 75 – 85% trường hợp xuất hiện phản ứng có hại của thuốc trên các nhóm bệnh nhân này là do sử dụng thuốc mà liều và động học giải phóng của nó không phù hợp với nhu cầu của họ. Điều đó nhấn mạnh tầm quan trọng của thuốc cá thể hóa trong việc đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
Thuốc cá thể hóa cũng là giải pháp tối ưu với một số dược chất có khoảng điều trị hẹp (như thuốc chống đông máu, thuốc điều trị ung thư, thuốc nội tiết, v.v.). Sự khác biệt giữa liều tối thiểu có tác dụng điều trị và liều gây độc của các nhóm thuốc này là rất nhỏ. Do đó, để tránh tác dụng phụ, việc theo dõi chặt chẽ liều dùng và tùy chỉnh liều theo khả năng đáp ứng của người bệnh là thực sự quan trọng.
Ngoài ra, thuốc cá nhân hóa còn phù hợp với nhóm dược chất hoặc nhóm bệnh có sự khác biệt lớn về nhu cầu liều lượng giữa các cá thể và các giai đoạn bệnh (như levodopa điều trị bệnh Parkinson, v.v.). Với các trường hợp này cần phải dò đúng liều có tác dụng điều trị, đồng thời liều cần được linh hoạt thay đổi theo giai đoạn tiến triển bệnh. Cá nhân hóa liều lượng và động học giải phóng thuốc có thể hạn chế tối đa tác dụng có hại của thuốc, tối ưu hóa hiệu quả điều trị trên lâm sàng.
Thực tại mô hình sản xuất thuốc
Hiện nay, hầu hết dược phẩm trên toàn thế giới được sản xuất theo mô hình lô mẻ, trên quy mô công nghiệp lên tới hàng triệu sản phẩm/lô. Với mỗi loại thuốc, chỉ có một vài mức hàm lượng dược chất định trước được được sản xuất và được được dùng để điều trị cho mọi đối tượng bệnh nhân. Mô hình sản xuất dược phẩm hiện nay được thiết kế cho quy mô lớn được quản lý một cách chặt chẽ bởi hệ thống các quy định cứng nhắc. Các thuốc sản xuất công nghiệp có độc tính thấp, ít tác dụng phụ và có phổ điều trị rộng vẫn là lựa chọn tốt trong điều trị các bệnh thông thường, ít nghiêm trọng.
Thuốc thương mại có hàm lượng định sẵn như hiện nay không cho phép nhân viên y tế tối ưu hóa theo yêu cầu điều trị. Đối với một số đối tượng đặc biệt, bác sĩ thường hướng dẫn bệnh nhân điều chỉnh liều cho phù hợp thông qua việc chia/bẻ viên thuốc. Cách làm này dẫn đến chia liều không chính xác, hoặc trở nên đặc biệt nguy hiểm bởi nó có thể làm mất hoàn toàn tác dụng của thuốc. Ví như thuốc bao kiểm soát giải phóng, việc bẻ viên thuốc làm vỡ màng bao, phá vỡ mô hình giải phóng dược chất cũng như thay đổi vị trí giải phóng. Hậu quả là thuốc không còn tác dụng, thậm chí gây độc.
Việc đáp ứng cá thể hóa thuốc hiện nay chỉ dừng lại ở kỹ thuật pha chế, thực hiện ở một số bệnh viện hoặc hiệu thuốc được cấp phép. Phương pháp pha chế cho phép nhân viên y tế chuẩn bị thuốc với liều lượng, màu sắc và hương vị theo chỉ định. Phương pháp này cũng là giải pháp cho những bệnh nhân dị ứng một số tá dược nhất định. Tuy nhiên, đây là mô hình bào chế thuốc thủ công, tiềm ẩn nhiều rủi ro và những lo ngại về nhầm lẫn trong tính toán nồng độ hay nguy cơ lây nhiễm trong quá trình pha chế, ảnh hưởng tới sự an toàn của người bệnh. Mô hình này chỉ có thể bào chế được các thuốc quy ước, giải phóng ngay mà không có khả năng bào chế được các dạng bào chế phức tạp, thuốc có động học giải phóng thuốc biến đổi.
Nhằm giải quyết vấn đề thuốc cá nhân hóa hoàn toàn triệt để, cần phát triển các kỹ thuật sản xuất mới cho phép linh hoạt điều chỉnh liều và đặc điểm giải phóng. Sự chuyển đổi từ mô hình sản xuất “đại trà” sang mô hình “tinh chỉnh” đòi hỏi một nền tảng sản xuất linh động hơn. Trong đó kích thước, hình dạng, liều lượng, động học giải phóng thuốc có khả năng tùy chỉnh nhanh chóng, thông qua các bước thực hiện đơn giản, để đáp ứng yêu cầu và sở thích của từng bệnh nhân.
Công nghệ in 3D, nền tảng sản xuất lý tưởng cho thuốc cá nhân hóa
In 3D là công nghệ chế tạo các vật thể 3 chiều bằng cách bồi đắp vật liệu theo từng lớp dựa trên thiết kế 3D của sản phẩm. In 3D có nhiều ứng dụng trong y học như sản xuất các mô hình mô phỏng bộ phận cơ thể sử dụng trong giảng dạy hoặc nghiên cứu; các bộ phận (chân, tay) giả cho người khuyết tật; các bộ phận cấy ghép phục vụ phẫu thuật ghép xương và thay thế khớp, v.v. Trong dược phẩm, công nghệ in 3D được ứng dụng để sản xuất các dạng bào chế như thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc kết hợp giải phóng nhanh và giải phóng kéo dài trong một đơn vị liều, hệ lưu tại dạ dày, hệ rã nhanh trong miệng, vi kim phân phối thuốc qua da, vòng đặt âm đạo, v.v.
Công nghệ in 3D có nhiều tính năng vượt trội như thời gian tạo mẫu nhanh, chính xác theo thiết kế. Công nghệ này mở ra cơ hội thiết kế các dạng thuốc mới, với hình dáng và cấu trúc đặc biệt không bị giới hạn theo truyền thống. Với ứng dụng công nghệ in 3D, tốc độ giải phóng thuốc và vị trí giải phóng thuốc dễ dàng được kiểm soát bằng cách điều chỉnh các thông số thiết kế như hình dạng, kích thước, độ xốp, độ dày các lớp in, lớp đáy, lớp vỏ, v.v. Các thông số này có sẵn trên phần mềm thiết kế 3D và dễ dàng thay đổi chỉ bằng vài click chuột. Qua đó, tốc độ giải phóng thuốc được linh hoạt điều chỉnh mà không cần thay đổi tỷ lệ thành phần công thức, cũng như không cần sử dụng các kỹ thuật phức tạp khác đi kèm. Bên cạnh đó, ứng dụng kỹ thuật in 3D cho phép kiểm soát vị trí giải phóng thuốc ở các vị trí cụ thể trong đường tiêu hóa bằng cách tạo các cấu trúc vỏ có thể kiểm soát giải phóng thuốc theo pH môi trường hoặc sự có mặt của các enzymes vị sinh vật cụ thể trong từng phần khác nhau của đường tiêu hóa. Bằng cách tạo ra cấu trúc xốp hoặc khoang rỗng tạo lực đẩy, in 3D cho phép sản xuất các dạng bào chế nổi, có thể lưu giữ và giải phóng dược chất tại dạ dày [3].
Với khả năng linh hoạt trong thiết kế, in 3D có thể bào chế viên đa thành phần (polypill) giúp đơn giản hóa, tăng tính thuận tiện và tuân thủ điều trị ở bệnh nhân. Vấn đề lo ngại lớn nhất đối với các viên đa thành phần là tương kỵ dược chất; điều này sẽ được giảm thiểu nhờ việc các dược chất sẽ được in thành các lớp tách biệt hoặc được đưa vào các ngăn riêng biệt. Đồng thời, mô hình giải phóng của từng dược chất trong các lớp/ngăn này sẽ được điều chỉnh cho phù hợp, ví dụ một loại dược chất được giải phóng trước loại khác để giảm thiểu nguy cơ tương tác thuốc.
Với những tính năng vượt trội đó, công nghệ in 3D đang dần chứng tỏ là một nền tảng kỹ thuật tiềm năng trong việc bào chế thuốc cá thể hóa. In 3D cho phép tạo ra các chế phẩm một cách chính xác theo mô hình 3 chiều được thiết kế trên máy tính. Sản phẩm có liều lượng chính xác và có cấu trúc phức tạp, đáp ứng nhu cầu riêng biệt của từng bệnh nhân. Công nghệ này cho phép linh động tùy chỉnh liều và động học giải phóng dược chất bằng cách thay đổi hình dạng, kích thước và cấu trúc bên trong của từng đơn vị bào chế. Nhờ đặc tính linh hoạt vốn có, công nghệ này đáp ứng được nhu cầu thay đổi về liều lượng, động học giải phóng ở những giai đoạn điều trị khác nhau trên cùng một người bệnh. Ngoài ra, khả năng sản xuất sản phẩm có hình dạng, kích thước phù hợp với sở thích, đặc điểm giải phẫu (bào chế hình dạng bắt mắt cho trẻ em, bào chế viên mini cho bệnh nhân khó nuốt) sẽ giúp nâng cao trải nghiệm của bệnh nhân. Bào chế thuốc cá thể hóa bằng kỹ thuật in 3D hứa hẹn sẽ nâng cao và tối ưu hóa kết quả điều trị.
Các kỹ thuật in 3D ứng dụng trong dược phẩm
Theo hiệp hội thí nghiệm và vật liệu Hoa Kỳ (The American Society for Testing and Materials – ASTM), công nghệ in 3D được phân loại thành 7 nhóm kỹ thuật: kỹ thuật bồi đắp liên kết (fused deposion modeling-FDM); kỹ thuật phun kết dính (binder jetting); kỹ thuật bồi đắp bằng năng lượng định hướng (directed energy deposition); kỹ thuật phun vật liệu (material jetting); kỹ thuật bồi đắp bột (powder bed fusion); kỹ thuật cán bản mỏng (sheet lamination); và kỹ thuật tổng hợp polyme quang hóa (vat photopolymerisation). Trong đó, kỹ thuật bồi đắp liên kết và kỹ thuật phun kết dính được sử dụng phổ biến trong sản xuất dược phẩm.
i. Kỹ thuật bồi đắp liên kết (Fused Deposion Modeling-FDM)
Nguyên liệu của quá trình in 3D bồi đắp liên kết có thể ở dạng bán rắn hoặc ở dạng sợi. Trong trường hợp ở dạng bán rắn, nguyên liệu sẽ được nạp vào xy lanh, dưới tác động của lực sẽ được ép đùn tạo các lớp in. Nếu ở dạng sợi, nguyên liệu sẽ được nạp vào máy thông qua bộ phận dẫn đẩy. Sau đó, nguyên liệu được tiếp xúc với bộ phận gia nhiệt, trở nên nóng chảy và được đùn ép qua đầu in.
Khi tiến hành in, đầu in di chuyển theo trục x – y, vật liệu được đùn ép qua đầu in tạo những lớp in đầu tiên. Khi lớp in đầu tiên được hóa rắn, đầu in sẽ được nhấc lên (theo trục z) và tiếp tục in các lớp tiếp theo [4].
ii. Kỹ thuật phun kết dính (binder jetting)
Nguyên liệu của kỹ thuật này được chia thành 2 phần: phần nguyên liệu rắn ở dạng bột mịn được phủ lớp mỏng trên bàn in; phần dung dịch polyme có vai trò là tá dược dính được nạp vào xylanh ở đầu in. Khi quá trình in diễn ra, đầu in phun dung dịch tá dược dính dưới dạng các hạt sương lên trên lớp bột mịn ở bề mặt bàn in. Sự kết hợp giữa tá dược dính và bột mịn sẽ tạo nên lớp in đầu tiên của vật thể. Khi lớp in đầu được hóa rắn, lớp bột mới được rải lên trên. Sau đó đầu in phun tá dược dính tạo các lớp in mới. Quá trình tiếp tục lặp lại cho đến khi in được vật thể hoàn chỉnh.
Một số nghiên cứu và kết quả đạt được trong in 3D dược phẩm
Trong hai thập niên gần đây, số lượng các công bố về in 3D liên quan đến dược phẩm không ngừng tăng. Nếu trong năm 2000 chỉ có khoảng 15 công trình được công bố, thì đến năm 2019, con số này đã tăng lên đến 1041 [5]. Số lượng rất lớn các nghiên cứu về in 3D dược phẩm đã chứng tỏ được mức độ quan tâm và tiềm năng phát triển của công nghệ này. Các nghiên cứu được công bố không chỉ khám phá tiềm năng, các ứng dụng mới của công nghệ in 3D dược phẩm mà còn cung cấp các hiểu biết nền tảng, toàn diện về công nghệ này nhằm giúp cho việc xây dựng các quy định, tạo hành lang pháp lý cho việc ứng dụng trong lĩnh vực y dược.
i. Sản phẩm thuốc in 3D đã được cấp phép: Spritam®
Năm 2015, FDA đã phê duyệt thuốc in 3D đầu tiên, Spritam®, là thuốc chứa levetiracetam có tác dụng chống động kinh. Viên rã trong miệng Spritam được sản xuất bằng công nghệ ZipDose, một kỹ thuật in 3D phun kết dính. Công nghệ này cho phép tích hợp một lượng lớn dược chất lên đến 1.000 mg nhưng vẫn giữ được khả năng rã nhanh trong vòng vài giây. Bước đột phá này làm nổi bật tiềm năng của công nghệ in 3D trong việc phát triển các dạng bào chế, đồng thời cũng là cột mốc quan trọng trong việc phê duyệt các sản phẩm in 3D trong lĩnh vực Dược [6].
ii. Thuốc in 3D đang nghiên cứu thử lâm sàng [3, 7]
Nhóm nghiên cứu thuộc công ty FabRx (Vương quốc Anh) đã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng trên người giai đoạn 1 với thuốc nghiên cứu điều trị bệnh siro niệu – một rối loạn chuyển hóa hiếm gặp ở trẻ em. Thuốc được cá nhân hóa và sản xuất bằng công nghệ in 3D. Sau đó, thuốc được nghiên cứu lâm sàng Phase I trên đối tượng bệnh nhân là trẻ em tại bệnh viện lâm sàng Santiago de Compostela (Tây ban nha). Nghiên cứu bước đầu đã chứng minh hiệu quả điều trị của thuốc thử nghiệm.
Công ty Triastek đã được US. FDA chấp thuận cho phép thử lâm sàng đối với 4 thuốc in 3D với các mục tiêu điều trị khác nhau (T19, T20, T21, T22). Ngoài ra, công ty có 236 đơn xin cấp bằng sáng chế liên quan đến dược phẩm in 3D tại 12 quốc gia, trong đó 88 đơn đã được chấp nhận cấp bằng sáng chế. Những số liệu này là minh chứng cho thấy công nghệ in 3D đang tiến gần hơn với hiện thực và là động lực khích lệ cho nhiều nghiên cứu khác phát trển công nghệ này.
iii. Một số cứu và ký kết phát triển thuốc cá nhân hóa
Bên cạnh thuốc in 3D đang thử nghiệm lâm sàng và những thuốc hoàn tất quá trình thử nghiệm, trở thành sản phẩm thương mại, trên thế giới hàng năm có hàng ngàn những nghiên cứu mới và những thỏa thuận hợp tác nghiên cứu về thuốc in 3D. Ví dụ như thỏa thuận hợp tác giữa công ty FabRx với bệnh viện Gustave Roussy để phát triển thuốc in 3D đa thành phần điều trị ung thư vú giai đoạn đầu. Hay thỏa thuận hợp tác giữa tổ chức TNO (Hà Lan) và các bác sĩ lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Erasmus MC Sophia ở Rotterdam để phát triển thuốc in 3D thiết kế riêng cho trẻ em. Tại Việt Nam, tổ chức VinIF đã ký thỏa thuận tài trợ với nhóm nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội nhằm phát triển thuốc in 3D chứa đồng thời levodopa và carbidopa điều trị bệnh Parkinson [8]. Những số liệu về nghiên cứu thuốc in 3D tăng lên mỗi năm cho thấy sự quan tâm của các nhà khoa học, các tổ chức và các hãng dược phẩm với công nghệ mới nổi này.
Công nghệ in 3D và thuốc cá thể hóa trong tương lai
Cùng với sự bùng nổ của công nghệ số, thuốc cá nhân hóa và thuốc in 3D sẽ tiến gần hơn với hiện thực nhờ sự trợ giúp của trí tuệ nhân tạo (Artificial intelligence – AI), máy học (Machine learning- ML), các mô hình dược động học sinh lý (Physiologically based pharmacokinetic modelling – PBPK) và các kỹ thuật mô hình hóa (mathematical modelings). Những công nghệ này đẩy nhanh quá trình nghiên cứu thuốc in 3D, giúp các nhà bào chế lựa chọn tá dược tối ưu cho một dược chất nhất định. Bằng cách nhập các thuộc tính của dược chất và mô hình giải phóng mong muốn, các thuật toán sẽ đề xuất các tá dược tương thích với dược chất và đạt mô hình giải phóng mục tiêu.
Song song với đó, ứng dụng của các công nghệ hiện đại sẽ cho phép các nhà khoa học giải các bài toán ngược. Bằng việc nhập các thông số chất lượng thuốc (hàm lượng, tốc độ giải phóng dược chất), các mô hình sẽ cho kết quả dự đoán là các thông số đặc điểm của dạng bào chế (hình dạng viên, kích thước viên, bề dày các lớp in, v.v.). Các thông số bào chế này ngay lập tức được chuyển sang phần mềm thiết kế và tiến hành in thu được thuốc in 3D như mong muốn. Cách tiếp cận này sẽ giúp tiết kiệm thời gian, tài chính và tránh được những nghiên cứu mò mẫm, thử và sai. Thay vào đó, sản phẩm được nghiên cứu và phát triển theo hướng chất lượng theo thiết kế.
Trong tương lai, khi những hướng dẫn, hệ thống pháp lý và các quy chế dược được xây dựng hoàn thiện cho thuốc in 3D, bệnh nhân có thể in thuốc cho chính mình. Tình trạng sức khỏe của bệnh nhân được bác sĩ theo dõi thông qua các thiết bị cảm biến và hồ sơ sức khỏe điện tử. Dữ liệu của bệnh nhân cùng các chỉ số sinh hóa được nhập vào mô hình dược động học sinh lý, cho kết quả về khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc ở cả các bộ phân trên cơ thể. Từ đó, bác sĩ ước tính chính xác liều dùng, mô hình giải phóng dược chất phù hợp cho mỗi người bệnh. Các dữ liệu này được chuyển đổi thành thông số in 3D. Bệnh nhân sử dụng đúng thuốc, đúng liều sẽ là cơ hội tối ưu hóa kết quả điều trị.
Tác giả: ThS. Lê Thị Thu Trang, PGS.TS. Võ Quốc Ánh – Trường Đại học Dược Hà Nội.
Biên tập: Quỹ đổi mới sáng tạo Vingroup (VinIF).
Tài liệu tham khảo
1. Liao W-L, Tsai F-J. Personalized medicine: a paradigm shift in healthcare. BioMedicine. 2013;3(2):66-72.
2. Vicente AM, Ballensiefen W, Jönsson J-I. How personalised medicine will transform healthcare by 2030: the ICPerMed vision. Journal of Translational Medicine. 2020;18:1-4.
3. Tracy T, Wu L, Liu X, Cheng S, Li X. 3D printing: Innovative solutions for patients and pharmaceutical industry. International Journal of Pharmaceutics. 2023;631:122480.
4. Basit AW, Gaisford S. 3D printing of pharmaceuticals: Springer; 2018.
5. Pereira GG, Figueiredo S, Fernandes AI, Pinto JFJP. Polymer selection for hot-melt extrusion coupled to fused deposition modelling in pharmaceutics. 2020;12(9):795.
6. Reddy CV, Venkatesh M, Kumar P. First FDA approved 3D printed drug paved new path for increased precision in patient care. Applied Clinical Research, Clinical Trials and Regulatory Affairs. 2020;7(2):93-103.
7. Huanbutta K, Burapapadh K, Sriamornsak P, Sangnim T. Practical application of 3D printing for pharmaceuticals in hospitals and pharmacies. Pharmaceutics. 2023;15(7):1877. 8. VINIF.2022.DA00114. Development of gastric retentive drug delivery systems containing levodopa and carbidopa for individualized treatment of Parkinson’s disease using 3-dimension printing technology. 2022