Những giới thiệu chung nhất
Giải Nobel Hóa học năm 2022 thuộc về 3 nhà khoa học hàng đầu trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ là Carolyn Ruth Bertozzi, Morten Meldal và Karl Barry Sharpless vì những tiến bộ của họ trong sự phát triển của hóa học click (click chemistry) và hóa học sinh trực giao (bioorthogonal chemistry). Theo thông báo của Ủy ban Nobel Hóa học, Barry Sharpless và Morten Meldal đã đặt nền móng cho một dạng chức năng của hóa học, trong đó các khối kiến thiết phân tử kết hợp với nhau một cách nhanh chóng và hiệu quả. Carolyn Bertozzi đã đưa hóa học click lên một tầm cao mới và bắt đầu sử dụng nó trong các cơ thể sống. Tính đột phá trong các nghiên cứu này ở chỗ mở ra cho tổng hợp hữu cơ các hướng đi mới đầy tiềm năng trong việc tổng hợp các phân tử ngày càng phức tạp từ những phản ứng đơn giản, gần như bất thuận nghịch và không có sản phẩm phụ. Các sản phẩm thu được từ thành tựu này mang tầm quan trọng to lớn trong hóa học, hóa sinh và y dược học hiện đại [1-3].
từ trái qua phải là Carolyn Ruth Bertozzi, Morten Meldal và Karl Barry Sharpless
Hóa học click và hóa học sinh trực giao còn có ý nghĩa quan trọng về mặt nâng cao nhận thức của chúng ta về cách tiếp cận chân lý trong các chuyên ngành hẹp. Trước khi hóa học click và hóa học sinh trực giao ra đời, tổng hợp hóa học chủ yếu dựa vào các tương tác, cơ chế rời rạc của các nhóm chức, các tổ hợp phản ứng do con người khám phá, do đó một quy trình tổng hợp một chất mới phức tạp thường cũng sẽ rất phức tạp và tạo ra nhiều phụ phẩm. Một trong những đỉnh cao của cách tiếp cận này có lẽ là trường phái tổng hợp Woodwardian do nhà hóa học Robert Burns Woodward khởi xướng. Ông cũng là người đạt giải Nobel hóa học năm 1965 cho các khám phá của mình; và công trình quan trọng nhất cuộc đời ông là việc tổng hợp thành công Vitamin B12, một trong những loại vitamin có cấu trúc phức tạp nhất [4]. Với hóa học click và hóa học sinh trực giao, tổng hợp hữu cơ chuyển sang hướng hoàn toàn mới, tiến hóa hơn, đó là mô phỏng những quá trình chuyển hóa trong tự nhiên, trong cơ thể sống, từ đó kiến tạo nên những cấu trúc phân tử phức tạp nhất thông qua các phản ứng hiệu suất cao và hầu như không tạo ra phụ phẩm. Sự tiến hóa đó gợi mở một con đường tiến đến cái đẹp, sự lý tưởng trong hóa học, như Aristoteles từng nói: “tất cả về mỹ học là hướng đến sự mô phỏng tự nhiên một cách hoàn hảo nhất.”
Khởi nguồn từ Robert Burns Woodward
Robert Burns Woodward là một nhà hóa học người Mỹ, được công nhận là một trong những chuyên gia tổng hợp hữu cơ quan trọng nhất của thế kỷ XX, người đã khởi xướng ra một “Thời đại Woodwardian” – dùng để chỉ một trường phái tổng hợp hữu cơ tạo ra các sản phẩm tự nhiên phức tạp nhất thời đó. Trong suốt những năm 1940, Woodward, bằng những nỗ lực tư duy đột phá và tiên phong, đã tổng hợp nhiều sản phẩm tự nhiên như quinine, cholesterol, cortisone, strychnine, axit lysergic, reserpine, chlorophyll, cephalosporin và colchicine [4]. Ông thành công khi chỉ ra cho cộng đồng hóa học thấy rằng các sản phẩm tự nhiên phức tạp nhất hoàn toàn có thể được con người tổng hợp nếu biết ứng dụng một cách tinh tế các nguyên lý của hóa lý hữu cơ và thiết lập một kế hoạch tổng hợp tỉ mỉ.
Thành tựu lớn nhất của Woodward đạt được vào đầu những năm 1960, khi ông cùng với Albert Eschenmoser và một nhóm hơn 100 nghiên cứu sinh và nghiên cứu viên sau tiến sĩ (ít nhất 91 nghiên cứu viên sau tiến sĩ, 12 nghiên cứu sinh từ 19 quốc gia), sau 12 năm làm việc, đã tổng hợp thành công Vitamin B12. Công trình được công bố vào năm 1973 và đã đánh dấu một cột mốc trong lịch sử của ngành hóa học hữu cơ. Quy trình tổng hợp Vitamin B12 bao gồm khoảng 100 bước, sử dụng đúng các triết lý tổng hợp của Woodward, đã chứng minh rằng các nhà hóa học có thể tạo nên bất kì phân tử phức tạp nào nếu họ có đủ thời gian và một kế hoạch chi tiết, tinh tế và theo Woodward, mang tính nghệ thuật. Cho đến năm 2019, vẫn chưa có công trình tổng hợp Vitamin B12 nào khác được công bố ngoài công trình của Woodward và Eschenmoser.
Có thể nói, các nghiên cứu của Woodward đã đặt ra cả thách thức và nền tảng cho sự phát triển của hóa học hữu cơ hiện đại. Thách thức ở chỗ, không ai vượt qua được Woodward sau đó về triết lý tổng hợp hữu cơ. Nói một cách đơn giản, tổng hợp hữu cơ theo trường phái Woodwardian là đi từ những nguyên lý tương tác hóa lý của các nhóm chức, phân tử, nhóm phân tử, kết hợp với những tác động vật lý của sóng điện từ, sóng âm… rồi dần xây dựng lên những cấu trúc ngày một phức tạp hơn. Đó cũng là cách thức cơ bản mà tổng hợp hữu cơ phát triển cho đến khi đó. Woodward tối ưu hóa nó trở thành có hệ thống, kế hoạch và mang tính bí quyết. Một cách ví von, có thể nói Woodward như một Beethoven trong tổng hợp hữu cơ, vừa đưa nó lên đỉnh cao nhưng cũng tạo ra một bức tường quá lớn đối với những nhà khoa học khác nếu muốn vượt qua nó. Mặt khác, các thành tựu của Woodward mang tính đặt nền tảng ở chỗ, muốn vượt qua bức tường này, chúng ta buộc phải khám phá ra một con đường khác; và hóa học click, hóa học sinh trực giao được đánh giá như một phương thức tiếp cận mới mang đến hy vọng sáng tạo cho các nhà hóa học. Sự phát triển của hóa học click, hóa học sinh trực giao nối tiếp nghệ thuật tổng hợp hữu cơ của Woodward cũng có thể ví von như sự phát triển của kỹ thuật soạn nhạc 12 cung vô điệu thức mà Arnold Schoenberg khởi xướng từ kỹ thuật soạn nhạc trưởng thứ đã đạt đến đỉnh cao ở thời Ludwig van Beethoven.
Kỷ nguyên mới với Karl Barry Sharpless
Karl Barry Sharpless, sinh 1941, là nhà hóa học người Mỹ, người hai lần nhận giải Nobel hóa học vào các năm 2001 và 2022 cho các công trình tương ứng là các phản ứng oxi hóa xúc tác bất đối xứng và sự phát triển hóa học click và hóa học sinh trực giao [1, 5, 6]. Ông là người thứ 5 được nhận giải Nobel hai lần, cùng với Marie Curie, John Bardeen, Linus Pauling và Frederick Sanger.
Trong những năm 1990, sự phát triển các phương pháp hóa học tổ hợp nhận được sự quan tâm đặt biệt trong các ngành sản xuất y dược phẩm. Một lượng lớn các hợp chất có hoạt tính y dược đã được tổng hợp và được đánh giá dược tính. Sharpless nhận ra việc tổng hợp các hợp chất này có thể được thực hiện rất hiệu quả thông qua các quá trình “gần như không có lực cản”, tại đó các hợp chất được tạo thành từ một tập hợp các phản ứng mạnh mẽ và có hiệu suất cao. Năm 2001, Sharpless cùng các cộng sự công bố một khái niệm mới trong một bài báo cáo hội thảo tựa đề “Hóa học click: đa dạng hóa các nhóm chức hóa học thông qua một số phản ứng hiệu quả”, miêu tả làm cách nào các phân tử hữu cơ phức tạp có thể được tổng hợp với hiệu suất cao sử dụng các modun là các phản ứng mạnh – tức là các phản ứng diễn ra với tốc độ rất nhanh và gần như bất thuận nghịch. Có thể hình dung một cách đơn giản về hóa học click giống như xây dựng một cấu trúc phức tạp từ các khối Lego, trong đó các khối Lego sẽ được kết nối, gắn chặt với nhau thông qua các liên kết bền vững. Trong hóa học click, các phân tử nhỏ với các nhóm chức có ái lực mạnh mẽ với nhau sẽ ngay lập tức kết nối khi tiếp xúc và tạo thành phân tử mới với cấu trúc mong muốn, ở một hiệu suất gần như tuyệt đối [1, 5-7].
Triết lý của hóa học click chính là học tập các phản ứng trong tự nhiên, hay nói đúng hơn là học tập sự hình thành các phân tử phức tạp trong tự nhiên. Những sự khảo nghiệm các phân tử tự nhiên cho thấy tính ưu việt trong xây dựng khối phân tử phức tạp của các liên kết cacbon-dị nguyên tử so với các liên kết cacbon-cacbon. Ví dụ, các axit nucleic, protein và polysaccharide đều là những polyme ngưng tụ từ các đơn vị mắt xích liên kết với nhau thông qua liên kết cacbon-dị nguyên tử. Vì vậy, Sharpless đề ra chiến lược tổng hợp các phân tử phức tạp đi từ các khối/mắt xích đơn giản tương tự những sự kết hợp hóa học trong tự nhiên, trong cơ thể sống. Sharpless cũng đưa ra các tiêu chí về các loại phản ứng đáp ứng tiêu chí của hóa học click như sau:
– Các phản ứng cần ở dạng modun và đa dạng;
– Phải được thực hiện trong các điều kiện đơn giản với hiệu suất rất cao;
– Cần thực hiện trong môi trường không có dung môi hoặc nếu có thì phải là các dung môi ôn hòa, dễ tách loại sau phản ứng;
– Chỉ được phát sinh phụ phẩm vô hại và có thể loại bỏ bằng các phương pháp không sắc ký;
– Cần là các phản ứng lập thể (tức là các phản ứng tạo ra sản phẩm có sự bố trí nhóm chức trật tự trong không gian), độ chọn lọc cao cho sản phẩm chính;
– Cần có hiệu ứng nhiệt lớn, thường lớn hơn 20 kcal/mol, để thúc đẩy phản ứng nhanh chóng và hoàn toàn.
Thông qua các tiêu chí này, Sharpless đã liệt kê một dãy các phản ứng khác nhau có thể phù hợp với tiêu chí hóa học click; ví dụ phản ứng mở vòng nucleophilic của các dị vòng có sức căng lớn như epoxide, aziridine; hóa học carbonyl không andol; các phản ứng cộng hợp của alkene, alkyne như epoxi hóa, dehydroxyl hóa; các phản ứng cộng hợp tạo vòng cyclo… [5, 6]. Ông và Morten Meldal, làm việc độc lập với nhau, chính là hai người đầu tiên hiện thực hóa hóa học click bằng các phản ứng minh chứng trong phòng thí nghiệm.
Phát hiện tình cờ của Morten Meldal
Không lâu sau khi Sharpless khởi xướng hóa học click cùng các tiêu chí của nó, ông cùng với Morten Meldal, độc lập với nhau, đã khám phá ra minh chứng đầu tiên của hóa học click: phản ứng cộng đóng vòng azide-alkyne trên xúc tác đồng. Các phản ứng này có thể diễn tả một cách đơn giản như sau [1]:
Với Sharpless, quá trình thực hiện các phản ứng này là một sự diễn dịch từ học thuyết hóa học click của ông, nhưng đối với Meldal, câu chuyện lại đến từ một sự tình cờ: ông vô tình khám phá ra các phản ứng này trong các thí nghiệm của mình, từ đó đi đến hóa học click. Cụ thể, đầu những năm 2000, Meldal đang phát triển các phương pháp xác định hợp chất có tiềm năng dược tính và ông đã xây dựng một thư viện khổng lồ chứa hàng trăm ngàn phân tử. Một ngày, ông cùng cộng sự thực hiện một phản ứng giữa một alkyne với một acyl halide; phản ứng này thông thường xảy ra êm dịu với một chút xúc tác ion kim loại đồng hoặc palladium. Tuy nhiên khi Meldal phân tích thành phần sản phẩm sau phản ứng, ông bất ngờ phát hiện sự hình thành của nhóm chức azide (Hình 4); và cùng với sự xuất hiện của alkyne, azide đã kết hợp với alkyne để tạo thành nhóm có cấu trúc vòng triazole (Hình 4). Triazol được tạo thành là một nhóm bền vững, có thể tìm thấy trong nhiều dược phẩm, thuốc nhuộm, hóa chất nông nghiệp… và được sử dụng như một nhóm có thể tạo nên các khối phân tử phức tạp khác nhau. Các nhà nghiên cứu trước đây biết điều này, nhưng việc tổng hợp ra triazole không đạt hiệu quả cao và tạo ra nhiều sản phẩm phụ. Meldal nhận ra xúc tác ion kim loại đồng có thể xúc tiến phản ứng giữa azide với alkyne để tạo ra triazol với một hiệu suất rất cao (một loại phản ứng click). Ông báo cáo phát hiện này trong một hội thảo tại San Diego vào năm 2001; năm 2002, ông đã công bố nó trong một bài báo về việc sử dụng loại phản ứng trên để liên kết nhiều phân tử lại thành các cấu trúc phức tạp. Đó chính là hóa học click [1].
Sharpless và Meldal cùng miêu tả quá trình này như một phản ứng click lý tưởng. Tiềm năng ứng dụng của nó là khổng lồ ẩn sau vẻ đẹp của sự đơn giản nơi các phản ứng chỉ diễn ra trong một bước, trong hầu hết các ngành công nghiệp liên quan đến học như nhựa, sợi, các vật liệu dẫn diện, bắt sáng, kháng khuẩn, kháng tia tử ngoại, các loại dược phẩm…
Là một nhà khoa học sáng tạo hàng đầu thế giới, Sharpless có thể dự đoán được rất nhiều khả năng ứng dụng của hóa học click trong thực tế, giống như việc Mendeleev dùng bảng tuần hoàn hóa học do chính ông phát minh để dự đoán tính chất của các nguyên tố đã biết cũng như sự tồn tại của các nguyên tố chưa được tìm ra; tuy nhiên có một điều mà Sharpless không dự đoán được, đó là hóa học click có thể ứng dụng trong cơ thể sống. Điều này đã được hiện thực hóa bởi nhà khoa học Carolyn Bertozzi.
Carolyn Bertozzi và hóa học click trong cơ thể sống – hóa học sinh trực giao
Câu chuyện bắt đầu vào những năm 1990 khi hóa sinh và sinh học phân tử đang có những bước chuyển biến mang tính bùng nổ. Sử dụng các phương pháp mới trong sinh học phân tử, các nhà khoa học có thể lập bản đồ gene và protein trong nỗ lực tìm hiểu hoạt động của tế bào [1]. Một nhóm các phân tử ít được quan tâm là các glycan – các polyssacharide cấu tạo từ những mắt xích là các phân tử đường, thường định vị trên bề mặt protein và tế bào. Các phân tử này đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học như khi virus tấn công tế bào hoặc khi hệ miễn dịch của cơ thể sống được kích hoạt. Glycan do đó là các phân tử rất thú vị, nhưng các phương tiện sinh học phân tử không thể sử dụng để nghiên cứu chúng và các nhà khoa học đã gặp rất nhiều khó khăn để vượt qua việc này.
Carolyn Bertozzi cũng bắt đầu các nghiên cứu tương tự trong thời gian đó, và một trong những công trình của bà phải mất tới 4 năm mới có thể tìm hiểu được cách một glycan hoạt động. Carolyn Bertozzi có ý tưởng về hóa học click bắt nguồn từ việc giải quyết các khó khăn này, khi bà nghe một nhà khoa học người Đức giải thích cách sử dụng tế bào để tạo ra một biến thể không có trong tự nhiên là axit sialic, một trong các loại đường cấu thành các glycan. Ý tưởng của Carolyn Bertozzi là sử dụng phương pháp tương tự để tế bào sản sinh axit sialic với một số hóa chất dẫn đường. Nếu tế bào có thể kết hợp axit sialic biến tính trong các glycan khác nhau, từ đó có thể sử dụng hóa chất dẫn đường để lập bản đồ của chúng. Bà đã dùng phân tử fluorescent để làm hóa chất dẫn đường đó và dựa vào ánh sáng phát ra từ phân tử này để định vị các glycan ẩn trong tế bào [1].
Bertozzi đạt được đột phá trong năm 2000 khi bà tìm thấy hóa chất dẫn đường lý tưởng – hợp chất có nhóm azide, và có thể đưa nhóm này vào trong cơ thể sống. Vào năm 2004, bà công bố phản ứng click không sử dụng xúc tác đồng gọi là phản ứng cộng đóng vòng alkyne-azide sức căng tăng cường và chứng minh rằng có thể sử dụng phản ứng này để định vị các glycan trong các tế bào của cơ thể sống. Sự ứng dụng thành công các phản ứng click trong tế bào con người đã dẫn đến một khái niệm khác của chính Bertozzi: hóa học sinh trực giao. Bà đưa ra khái niệm mới này vào năm 2003, với hàm ý đề cập đến bất kỳ phản ứng hóa học nào có thể xảy ra bên trong cơ thể sống mà không ảnh hưởng đến các quá trình hóa sinh bẩm sinh [1]. Kể từ khi được giới thiệu, các phản ứng hóa học sinh trực giao đã được sử dụng để nghiên cứu nhiều phân tử sinh học như glycan, protein và lipid trong thời gian thực trong các cơ thể sống.
Mô phỏng một quá trình hóa học sinh trực giao do Bertozzi thiết kế được đưa ra trong Hình 5. Để một phản ứng được đánh giá là thuộc hóa học sinh trực giao, nó phải thỏa mãn được các yêu cầu sau:
– Độ chọn lọc: phản ứng phải có độ chọn lọc giữa các nhóm chức nội sinh để tránh các phản ứng phụ với các hợp chất sinh học;
– Độ trơ sinh học: đối tượng phản ứng và liên kết hình thành công sở hữu bất kỳ khả năng tương tác nào gây nhiễu loạn các chức năng bẩm sinh của cơ thể sống;
– Độ trơ hóa học: liên kết hóa trị tạo thành phải đủ mạnh và trơ trong các phản ứng sinh học;
– Động học: phản ứng phải có tốc độ nhanh;
– Sự tương thích sinh học: phản ứng phải không tạo ra chất độc và các môi trường không thuận lợi cho cơ thể sống.
Lời kết
Kể từ khi nền hóa học hiện đại ra đời trong thế kỷ XVIII, nhiều nhà hóa học đã dựa vào các quy luật tự nhiên cho các mô hình nghiên cứu của mình. Các dạng thức của sự sống bản thân nó luôn thể hiện khả năng siêu việt của tự nhiên trong việc kiến tạo những cấu trúc hóa học phức tạp, tinh vi và tinh tế nhất. Sự phát triển của hóa học hàng trăm năm qua luôn đưa con người đi tới việc tổng hợp các hóa chất ngày càng phức tạp. Sự phát triển này gặt hái được những thành quả to lớn khi tìm ra những quy luật tương tác hóa lý của những thành phần cơ bản như nguyên tử, phân tử, nhóm chức…, để từ đó xây dựng lên những quy trình tổng hợp ngày càng phức tạp, tạo ra những sản phẩm ngày càng tiệm cận bản chất của tự nhiên.
Các công trình về hóa học click và hóa học sinh trực giao của ba nhà khoa học Carolyn Ruth Bertozzi, Morten Meldal và Karl Barry Sharpless với những ý tưởng sáng tạo, tiên phong đã mở ra một trào lưu mới trong nghiên cứu hóa học hữu cơ, đó là tổng hợp những hợp chất phức tạp nhất từ các quá trình đơn giản nhất với hiệu suất cao nhất. Để làm được việc tưởng chừng đi ngược lại truyền thống của tổng hợp hữu cơ đó, các nghiên cứu này đã mô phỏng cách thức tổng hợp của tự nhiên, rồi tìm cách xây dựng các mảnh Lego là các cấu trúc phân tử nhỏ, để lắp ghép lên cả một khối hình lớn là các đại phân tử của tự nhiên. Triết lý của phương pháp tổng hợp hữu cơ này là tối giản hóa các bước tổng hợp để mô phỏng gần nhất với các quá trình diễn ra trong tự nhiên. Với những thành công cho đến nay, có thể nói hóa học click và hóa học sinh trực giao đang đi trên con đường đúng đắn và mở ra tiềm năng to lớn để sản xuất ra các sản phẩm thiết yếu phục vụ con người.
Tác giả: TS. Nguyễn Đăng Toàn – Quỹ Đổi mới sáng tạo Vingroup (VINIF)
Biên tập: PGS.TS. Lê Thị Lý
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. Scientifc Background on the Nobel Prize in Chemistry 2022 (2022) Click chemistry and bioorthogonal chemistry, The Nobel Committee for Chemistry, The Royal Swedish Academy of Sciences.
[2]. Davide Castelvecchi, Heidi Ledford (2022) Chemists who invented revolutionary ‘click’ reactions win Nobel, Nature 610, 242-243.
[3]. Ramesh Ramapanicker, Poonam Chauhan (2016) Click Reactions in Organic Synthesis, First Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 1-24.
[4]. Jeffrey I. Seeman (2014) R. B. Woodward, A Great Physical Organic Chemist, Journal of Physical Organic Chemistry, 27(9), 708-721.
[5]. Sharpless, K. B.; Kolb, H. C. (1999) Click Chemistry: A Concept for Merging Process and Discovery Chemistry. In Book of Abstracts, 217th ACS National Meeting, Anaheim, Calif., 21-25; ORGN-105.
[6]. Kolb, H. C.; Finn, M. G.; Sharpless, K. B. (2001) Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions, Angew. Chem. Int. Ed., 40(11), 2004–2021.
[7]. Neal K. Devaraj, M. G. Finn (2021) Introduction: Click Chemistry, Chemical Reviews, 121(12), 6697–6698.