Bệnh lý mạch máu và một số phương pháp điều trị
Hệ tuần hoàn là hệ cơ quan gồm mạch máu, máu và bạch huyết, tạo thành vòng tuần hoàn lớn và nhỏ giúp vận chuyển các chất dinh dưỡng, oxy đến mô, cơ quan và lấy các chất sau chuyển hóa, CO2, v.v. đào thải khỏi cơ thể. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ước tính ở người trưởng thành, tổng chiều dài các mạch máu là hơn 160.000 km, đủ để cuốn 4 vòng quanh xích đạo Trái Đất. Chính vì là hệ thống lớn của cơ thể và có vai trò rất quan trọng nên những tổn thương, bệnh lý liên quan đến hệ thống tuần hoàn là rất hay gặp phải và ảnh hưởng nhiều đến toàn thân, đồng thời là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Chỉ tính riêng năm 2019, có khoảng 17,9 triệu người tử vong vì bệnh tim mạch, chiếm 32% tổng số ca tử vong trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, bệnh tim mạch bao gồm đột quỵ và bệnh tim thiếu máu cục bộ góp phần gây ra tỷ lệ tử vong cao. Nguyên nhân chính của những trường hợp tử vong liên quan đến bệnh lý tim mạch là do huyết áp, tình trạng vữa xơ động mạch (Hình 1), phình mạch, rối loạn nhịp, bệnh động mạch ngoại vi, v.v.
Những tổn thương ở mạch máu thường rất ít được quan tâm ở giai đoạn sớm vì các triệu chứng thường thoáng qua. Khi các triệu chứng đã rõ rệt thì tổn thương thường nặng nề và điều trị bằng thuốc thường ít hiệu quả. Lựa chọn ở giai đoạn này thường là can thiệp mạch và/hoặc phẫu thuật. Kỹ thuật can thiệp mạch và phối hợp phẫu thuật với can thiệp (hybrid) đến nay đã phát triển mạnh mẽ với các vật liệu có tính tương thích sinh học cao, nhiều kích cỡ để lựa chọn phù hợp. Tuy nhiên với các mạch máu nhỏ (< 5 mm) thì những kỹ thuật này gặp nhiều khó khăn, đặc biệt là các mạch sử dụng trong nhi khoa (cầu nối, ghép tạng, v.v.), khi sử dụng mạch tự thân không phải là lựa chọn phù hợp.
Phẫu thuật ghép mạch được sử dụng rộng rãi để điều trị những trường hợp tổn thương gây hẹp mạch nghiêm trọng (> 65% đường kính lòng mạch) hoặc thay thế đoạn mạch do phình mạch hoặc ghép tạng. Các mạch ghép được được lựa chọn thường là tự thân, đồng loài, dị loài hoặc nhân tạo. Tuy nhiên, việc sử dụng các mạch máu tự thân không phải lúc nào cũng thuận lợi và mạch được lựa chọn chủ yếu là tĩnh mạch – cơ quan thường bị xơ hóa theo thời gian (< 10 năm). Ghép mạch máu đồng loài hay từ mạch in bằng công nghệ 3D là hướng lựa chọn tốt với những hy vọng như mạch có thể phát triển theo kích thước mô tạng, tuy nhiên cũng gặp khó khăn do tương thích miễn dịch. Mạch máu nhân tạo ví dụ như mạch Dacron và Teflon (expanded polytetrafluoroethylene – ePTFE) được sử dụng phổ biến trong điều trị, tuy nhiên kích thước nhỏ nên hiệu quả thấp. Bên cạnh đó, mạch nhân tạo có thể gặp biến chứng như chảy máu, hẹp lòng đoạn mạch cấy ghép, nhiễm trùng vết thương, phình mối nối, dị ứng, phản ứng miễn dịch, đặc biệt là sẽ hẹp tương đối khi cơ thể còn phát triển, v.v. Vì vậy, đến nay chưa có mạch nhân tạo hoàn hảo.
Động mạch dây rốn – nguồn cung cấp cho các mạch ghép đường kính nhỏ
Hiện nay, nguồn cung cấp các mạch ghép có đường kính nhỏ (< 5mm) (small-diameter vascular grafts – SDVG) đặt ra thách thức đáng kể trong điều trị các bệnh lý mạch máu. Các mạch máu nhân tạo có tỷ lệ thành công cao trong ghép các mạch máu kích thước lớn, nhưng chưa có hiệu quả đối với các mạch nhỏ. Những vấn đề thường gặp khi ghép mạch máu nhỏ bao gồm lòng mạch bị thu hẹp hoặc tắc mạch máu, phình mạch. Tốc độ dòng máu thấp ở những mạch có đường kính nhỏ sẽ dẫn đến tăng các phản ứng bất thường giữa máu và đoạn mạch mới ghép.
Động mạch dây rốn có thể trở thành nguồn triển vọng để phát triển các SDVG. Thông thường, dây rốn chứa 1 tĩnh mạch và 2 động mạch, được bao bọc bởi một lớp bảo vệ được gọi là Wharton’s Jelly (Hình 3). Đường kính động mạch trung bình tăng từ 1,2 ± 0,4 mm khi trẻ được 16 tuần lên mức 4,2 ± 0,4 mm ở thời điểm sinh. Đối với tĩnh mạch, đường kính trung bình đạt mức 2,0 ± 0,6 mm ở thời điểm 16 tuần và tăng tên 8,2 ± 0,8 mm ở thời điểm sinh. Hơn nữa, động mạch dây rốn có kích thước, cấu trúc các lớp thành mạch tương đồng với động mạch vành, khả năng chun giãn lớn, dễ lấy, không xâm lấn, cùng với đặc tính tái cấu trúc nên về lý thuyết, nguồn mạch này rất khả thi để thay thế cho các mạch máu nhỏ.
Động mạch dây rốn khử tế bào
Một số nghiên cứu gần đây đã phát triển việc sử dụng các động mạch dây rốn (UCA) được khử tế bào để tạo nguồn cung cấp các SDVG. Các mạch khử tế bào này vẫn chứa thành phần chất nền ngoại bào tự nhiên giúp duy trì cấu trúc và tính chất cơ học của mô mạch. Các mạch máu này có thể được tái bổ sung bằng nhiều loại tế bào tim mạch khác nhau, bao gồm tế bào nội mô, tế bào tiền thân và tế bào cơ tim để tạo ra các mô chức năng (Hình 4).
Quá trình khử tế bào của các mạch máu có nguồn gốc tự nhiên cũng làm giảm tính sinh miễn dịch của chúng, giúp thuận lợi hơn cho việc ghép mạch đồng loài. Ngoài ra, các mô bị khử tế bào vẫn có khả năng sửa chữa, tăng trưởng và tái cấu trúc trong cơ thể. Những phát hiện này cho thấy rằng quá trình khử tế bào của các vật liệu sinh học sẵn có trong tự nhiên là một phương pháp đầy hứa hẹn để chuẩn bị các SDVG.
Tuy nhiên, việc sử dụng trực tiếp các mạch khử tế bào để ghép vẫn còn nhiều thách thức liên quan đến hiện tượng phình động mạch, rối loạn huyết động và tắc nghẽn mạch máu, dẫn đến tỷ lệ sống sót của vật chủ thấp. Trong nghiên cứu của Gui và các cộng sự, các mạch dây rốn khử tế bào trước ghép có đường kính trong là 1,5 mm (tại áp lực zero), khá tương đồng với kích thước động mạch chuột cống (khoảng 1 mm). Tuy nhiên, đường kính mạch tăng lên nhanh chóng và đạt xấp xỉ 4,5 mm sau khi ghép (Hình 5).
Do đường kính không khớp, kiểm tra siêu âm động mạch chủ cho thấy dòng chảy bị rối loạn gần vùng nối và lưu lượng dòng chảy trong mạch ghép thấp hơn đáng kể so với động mạch của vật chủ. Tỷ lệ huyết khối cấp tính ở những mạch ghép khử tế bào có lẽ là do thiếu lớp nội mạc và sự tiếp xúc của collagen trên bề mặt mạch với dòng máu chảy không được chống đông. Sự giãn thành mạch cũng có thể xảy ra bởi sự suy yếu trong cấu trúc thành mạch do thiếu sự hiện diện của tế bào. Những vấn đề trên cho thấy, để mạch máu dây rốn có thể được sử dụng như nguồn ghép các mạch máu nhỏ, vẫn cần phải có những nghiên cứu để giải quyết được những nhược điểm của động mạch khử tế bào.
Động mạch dây rốn tươi – giải pháp mới cho ghép các mạch máu kích thước nhỏ
Trong quá trình xây dựng các nội dung nghiên cứu của dự án “Ứng dụng tế bào gốc MUSE trong tạo mạch máu nhân tạo bằng công nghệ in 3D sinh học không sử dụng khuôn” (tài trợ bởi Quỹ đổi mới sáng tạo Vingroup), dựa trên các tài liệu tổng hợp, nhóm nghiên cứu đã nhận thấy động mạch dây rốn tươi có thể là nguồn cung cấp SDVG tiềm năng.
Thứ nhất, rất nhiều nghiên cứu đã chứng minh các tế bào từ mô dây rốn cũng như nhiều thành phần cấu tạo của dây rốn, bao gồm cả động mạch sau khử dây rốn có tính sinh miễn dịch thấp, do đó có thể ghép đồng loài một cách hiệu quả. Thứ hai, việc sử dụng mạch dây rốn tươi vẫn chứa các thành phần tế bào và cấu trúc nguyên vẹn của mạch máu có thể tránh được các hiện tượng phình mạch gây ra bởi sự suy yếu cấu trúc thành mạch và hiện tượng huyết khối do thiếu lớp nội mạc. Bên cạnh đó, việc sử dụng dây rốn tươi sẽ khắc phục được nhược điểm về thời gian cần để xử lý khử tế bào của mạch máu, có thể đáp ứng nhanh chóng nhu cầu ghép mạch. Vì vậy, nhóm nghiên cứu đã tiến hành ghép động mạch dây rốn người với động mạch chủ bụng dưới thận chuột cống trắng Wistar. Nội dung nghiên cứu này đã được Hội đồng đạo đức Học viện Quân y thông qua trong khuôn khổ của dự án.
Sau một quá trình nghiên cứu và thử nghiệm, chúng tôi đã xây dựng được một quy trình xử lý mạch tiền ghép và quy trình ghép mạch dị loài từ động mạch dây rốn vào động mạch chủ bụng dưới thận chuột cống trắng thành công. Các động mạch dây rốn sau khi thu nhận và xử lý tiền ghép không gây kích thích tăng sinh tế bào T khi tiếp xúc với các tế bào bạch cầu đơn nhân của máu chuột cống, không kích thích biểu hiện các yếu tố chỉ thị trạng thái hoạt hóa của tế bào T (còn gọi là tế bào lympho T – là một loại bạch cầu thuộc dòng tế bào lympho, đóng vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch đáp ứng của cơ thể) như IL1-β, IFN-α, và TNFα. Hơn nữa, phân tích giải phẫu bệnh cho thấy chỉ có sự đáp ứng viêm nhẹ khi mạch dây rốn được cấy vào lớp mỡ dưới da chuột cống sau 30 ngày. Những kết quả này cho thấy, động mạch dây rốn tươi có tính sinh miễn dịch thấp, phù hợp cho việc ghép trên chuột cống.
Kết quả ghép dị loài cho thấy, 100% chuột ghép mạch dây rốn người (10/10) đều có khả năng sống trên 4 tuần sau ghép. Đáng chú ý, không nhận thấy hiện tượng tắc mạch hay huyết khối xảy ra trong mạch ghép dựa trên các kết quả siêu âm định kỳ sau 3, 7, 21, và 30 ngày sau ghép. Thêm vào đó, mặc dù có sự không hoàn toàn phù hợp về kích thước, do đường kính mạch dây rốn lớn hơn động mạch chủ của chuột cống, tương tự như các báo cáo đã công bố, nhưng trong nghiên cứu này, kết quả siêu âm cho thấy đường kính trong lòng mạch khá ổn định theo thời gian, không thấy sự tăng rõ rệt về kích thước như trong nghiên cứu của Gui và cộng sự. Đồng thời, lưu lượng máu lưu thông trong mạch ghép khá tương đồng với động mạch chủ chuột tại hai đầu nối mạch. Đánh giá vi thể, các chỉ số sinh lý, hóa sinh, và phản ứng miễn dịch cho thấy mảnh ghép hòa hợp với cơ thể nhận và thực hiện chức năng như các mạch máu bình thường của cơ thể. Các kết quả đánh giá hoạt động chức năng vận động của chuột ghép cho thấy sự tương đồng với đối chứng trong suốt quá trình thí nghiệm. Quy trình ghép và chuột ghép dị loài đã được nhóm nghiên cứu đăng ký sáng chế với Cục Sở hữu trí tuệ (đã được chấp nhận đơn và đang trong quá trình xem xét cấp bằng).
Như vậy, những kết quả bước đầu cho thấy tiềm năng rất lớn trong sử dụng mạch máu dây rốn tươi trong y học. Với kích thước, đường kính và chiều dài, mạch máu dây rốn có thể được ứng dụng trong y khoa, đặc biệt là phẫu thuật tim – mạch máu, ghép tạng trong nhi khoa.
Tác giả: PGS.TS.BS. Đỗ Xuân Hai, Bộ môn Phẫu thuật Thực hành – Thực nghiệm, Học viện Quân y.
Biên tập: Quỹ đổi mới sáng tạo Vingroup (VinIF).
Tài liệu tham khảo
1. Mc Namara K, Alzubaidi H, Jackson JK. Cardiovascular disease as a leading cause of death: how are pharmacists getting involved? Integr Pharm Res Pract. 2019;8:1-11.
2. Collaborators GMaCoD. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;385:117-71.
3. Bentzon JFO, F.; Virmani, R.; Falk, E. Mechanisms of plaque formation and rupture. Circ Res. 2014;114:1852-66.
4. Jeffrey D. Lee MS, Johannes Bonatti. History and Current Status of Robotic Totally Endoscopic Coronary Artery Bypass. Circulation. 2012;76(9):2058-65.
5. Abbott WM, Callow A, Moore W, Rutherford R, Veith F, Weinberg S. Evaluation and performance standards for arterial prostheses. Journal of vascular surgery. 1993;17(4):746-56.
6. Isenberg BC, Williams C, Tranquillo RT. Small-diameter artificial arteries engineered in vitro. Circ Res. 2006;98(1):25-35.
7. Sexton A, Turmaine M, Cai W, Burnstock G. A study of the ultrastructure of developing human umbilical vessels. Journal of anatomy. 1996;188(Pt 1):75.
8. Gui L, Muto A, Chan SA, Breuer CK, Niklason LE. Development of decellularized human umbilical arteries as small-diameter vascular grafts. Tissue Eng Part A. 2009 Sep;15(9):2665-76.
9. Hsia, K., Wang, TS., Liu, CS. et al. Decellularized Human Umbilical Artery Exhibits Adequate Endothelialization in Xenogenic Transplantation. Biotechnol Bioproc E 2023;28, 439-450.